Изготовление растворяющихся в полости рта пленок осуществляют различными способами, такими как литье в растворителе, экструзия горячего расплава, полутвердое литье, экструзия твердой дисперсии и прокатка. Авторы обсуждают эти методы и различные параметры, по которым оцениваются растворяющие пленки.
02 января 2011 г.
Редакторы фармацевтических технологий
Фармацевтическая технология
Том 35, выпуск 1
Тонкие пленки для перорального применения или растворяющиеся в полости рта пленки (ODF) обеспечивают быстрое высвобождение активного фармацевтического ингредиента (API) при помещении на язык. ODF обеспечивают альтернативу орально распадающимся таблеткам. Эти лекарственные формы помещают на язык пациента или любую слизистую оболочку полости рта. При смачивании слюной пленка быстро увлажняется и прилипает к месту нанесения. Он быстро распадается и растворяется, высвобождая лекарственное средство для абсорбции через слизистую оболочку, или, с модификациями, обеспечивает пероральное всасывание в желудочно-кишечном тракте с быстро растворяющимися свойствами. Эти пленки изначально выпускались как освежающие рот продукты, содержащие такие ингредиенты, как ментол и тимол. Эти фильмы доступны как освежающие дыхание продукты от Johnson& Джонсон (Нью-Брансуик, Нью-Джерси) и Ригли (Чикаго) в Соединенных Штатах и Европе и Бутс (Ноттингем) в Соединенном Королевстве. Zengen (Woodland Hills, CA) производит в США полоску для снятия хлоразептика для доставки бензокаина, местного анестетика для лечения ангины.
Эти ODF содержат пленкообразующие полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), гидроксипропилцеллюлоза (HPC), пуллулан, карбоксиметилцеллюлоза (CMC), пектин, крахмал, поливинилацетат (PVA) и альгинат натрия. Дополнительные ингредиенты, которые включены, включают пластификаторы, подслащивающие и ароматизирующие агенты, красящие агенты, стимулирующие слюну агенты и загущающие агенты. Подходящими применениями для быстро растворяющихся пленок являются трансдермальная доставка с заменой никотина, а также в качестве противоязвенных и антигистаминных лекарственных средств. Антипсихотические препараты и препараты для лечения расстройств сна также являются потенциальными кандидатами на рецептурные препараты (1–4). Преимущества ODF включают улучшенную переносимость, простоту введения, точное дозирование, экономическую эффективность и улучшенную приверженность пациента.
Производство ODF
При изготовлении ODF может использоваться один или комбинация следующего процесса: литье в растворителе, полутвердое литье, экструзия горячего расплава (HME), экструзия твердой дисперсии и прокатка (1, 4). Наиболее распространенными методами производства пленки являются литье под давлением и HME.
Метод литья растворителем. ODF предпочтительно составляется с использованием способа отливки растворителя, посредством чего водорастворимые ингредиенты растворяются с образованием прозрачного вязкого раствора. API и другие агенты растворяются в меньших количествах в растворе и объединяются с объемным лекарственным средством. Эту смесь добавляют к водному вязкому раствору. Захваченный воздух удаляется вакуумом. Деаэрация необходима для получения однородных свойств и толщины пленки. Полученный раствор отливают в виде пленки, дают высохнуть и режут на кусочки до нужного размера. Свойства API играют решающую роль при выборе подходящего растворителя. Физико-химические свойства API должны быть рассмотрены. Эти свойства включают совместимость API с другими пленкообразующими наполнителями, совместимость с растворителями, полиморфную природу выбранного API и чувствительность к температуре. Производство и упаковка ODF требует особых мер предосторожности для контроля воздействия влаги. Рисунок 1 показывает критические факторы, участвующие в производстве ODF с использованием метода литья растворителя. На стабильность пленки и ее механические свойства существенное влияние оказывает присутствие влаги. Другим фактором, требующим строгого контроля, является температура. Контролируемые температурные условия необходимы для поддержания вязкости раствора и температурной чувствительности API (4).
Для заливки раствора на инертную основу требуются специальные типы оборудования, такие как ролики. Зазор между валиком и подложкой определяет необходимую толщину пленки. Последний этап, сушка пленки, удаляет растворитель и помогает получить готовый продукт. Обычно стеклянные, пластиковые или тефлоновые пластины используются в качестве инертной основы для литья пленки. Когда технология производства переносится из лабораторного масштаба в производственный масштаб, могут возникнуть некоторые проблемы. Эти проблемы могут включать отливку пленки, получение равномерной толщины пленки и правильную сушку образца. Выбор правильного типа сушилки необходим на заключительном этапе сушки.
Как только пленки высушены, нарезка, снятие и упаковка сделаны. Подходящие размеры и формы пленок можно разрезать. Обычно доступные размеры пленок 3 x 2 см2 и 2 x 2 см2. Выбор упаковочного контейнера является не менее важным параметром для ODF. Упаковочный контейнер должен обеспечивать достаточную механическую прочность для защиты пленки во время транспортировки и от внешних факторов, таких как температура и влажность. В зависимости от характеристик пленки могут быть выбраны одноразовые контейнеры и дозаторы с несколькими единицами. Упакованные пленки проверяются перед упаковкой во вторичный упаковочный контейнер (4).
Термоплавкая экструзия. HME обычно используется для приготовления гранул, таблеток с замедленным высвобождением, а также для трансдермальной и трансмукозальной доставки лекарств (5). В последнее время процесс HME приобрел популярность в фармацевтической промышленности. Основываясь на знаниях индустрии пластмасс, разработчики могут прессовать комбинации лекарств, полимеров и пластификаторов в различные конечные формы для достижения желаемых профилей высвобождения лекарств (5). Обработка пленок этим способом включает формирование полимера в пленку с помощью процесса нагревания, а не с помощью традиционного метода литья растворителя (4).
Преимущества HME для формирования пленки включают следующее:
· Нет необходимости использовать растворитель или воду
· Меньше шагов обработки
· Свойства сжимаемости API могут не иметь значения
· Хороший механизм дисперсии для плохо растворимых лекарств
· Более равномерное диспергирование мелких частиц благодаря интенсивному перемешиванию и перемешиванию
· Меньше энергии по сравнению с методами с высоким сдвигом
· Минимальные отходы продукта
· Возможность увеличения
· Хороший контроль рабочих параметров.
В процессе HME API и другие наполнители смешиваются в сухом состоянии, начинается процесс нагревания, и расплавленная масса вытесняется из экструдера горячего расплава. Преимущество этого процесса заключается в полном удалении растворителя. Пленки дают остыть и режутся до нужного размера. Высокая температура, используемая в процессе, делает его пригодным для термостабильных лекарств. Препараты, чувствительные к температуре, нельзя использовать в этом процессе.
Таблица I сравнивает литье растворителя и HME для производства ODF. Литье растворителем является водным процессом, подходящим для термолабильных и термостабильных препаратов по сравнению с ГМЭ, который является безводным и требует термостабильных препаратов. Репка и соавт. изучал влияние хлорфенираминмалеата (СРМ) на актуальные пленки HPC методом HME (5). Сообщалось, что СРМ действует как эффективный пластификатор, увеличивая, таким образом, процентное удлинение и уменьшая прочность на разрыв в зависимости от концентрации. CPM также действует как вспомогательное средство при экструзии термоплавких пленок, позволяя обрабатывать пленки при более низких температурах (6).
Была проведена оценка HME и биоадгезивных свойств in vivo пленок HPC, содержащих семь полимерных добавок на эпидермисе человека (7). Пленки HPC, содержащие добавки с пластификаторами и без них, были изготовлены HME. Включение карбомера (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) и поликарбофила в пленки HPC значительно увеличивало биоадгезию. Многие исследования были проведены с использованием ГМЭ для приготовления твердых дисперсий. Сообщалось, что экструзия расплава смешиваемых компонентов приводила к образованию аморфного твердого раствора, тогда как экструзия несмешивающегося компонента приводила к диспергированию аморфного лекарственного средства в кристаллическом наполнителе (8). Процесс был полезен при получении твердых дисперсий в одну стадию. Экструдер состоит из двух отдельных частей. Первая часть состоит из конвейерной системы, которая транспортирует материал и обеспечивает степень распределенного перемешивания. Вторая часть, система красителей, формирует материалы в нужную форму. Смесь лекарственное средство-носитель заполняется в бункере и транспортируется, смешивается и расплавляется экструдером. Пресс-форма формирует расплав в требуемой форме, такой как гранулы, шарики, пленки или порошок, которые могут быть далее переработаны в обычные таблетки или капсулы. Кислород и влага должны быть полностью удалены для веществ, подверженных окислению и гидролизу (9).
Полутвердое литье. В способе полутвердого литья получают раствор водорастворимого пленкообразующего полимера. Полученный раствор добавляют к раствору нерастворимого в кислоте полимера (например, ацетатфталата целлюлозы и ацетатбутирата целлюлозы), который предварительно готовят в гидроксиде аммония или натрия. Соответствующее количество пластификатора добавляют для получения гелевой массы. Подготовленную гелевую массу отливают в пленки или ленты с использованием контролируемого источника тепла. Толщина пленки контролируется в пределах 0,015–0,05 дюйма (9).
Твердо-дисперсионная экструзия. Термин "твердая дисперсия" относится к дисперсии одного или нескольких АФИ в инертном носителе в твердом состоянии в присутствии аморфных гидрофильных полимеров с использованием таких методов, как ГМЭ. При экструзии твердой дисперсии несмешиваемые компоненты экструдируют с лекарственным средством и получают твердые дисперсии. Твердые дисперсии формуются в пленки с помощью матриц. Препарат растворяют в подходящем жидком растворителе. Этот раствор вводят в расплав полиолов, таких как полиэтиленгликоль, полученных при температуре ниже 70 ° С, без удаления жидкого растворителя. Выбранный растворитель или растворенное лекарственное средство не может смешиваться с расплавом полиэтиленгликоля. На полиморфную форму лекарственного средства, осаждаемого в твердой дисперсии, может влиять используемый жидкий растворитель (9, 10).
Роллинг метод. В способе прокатки раствор или суспензия, содержащая лекарственное средство, наматывается на носитель. Растворитель в основном вода и смесь воды и спирта. Пленку сушат на роликах и нарезают до нужного размера и формы. Пленка изготавливается путем приготовления премикса и добавления API, а затем образуется пленка (11). Премикс или маточную смесь, содержащие пленкообразующий полимер, полярный растворитель и другие наполнители, кроме API, добавляют в питающий резервуар для маточной смеси. Заданное количество маточной смеси контролируется и подается через дозирующий насос и регулирующий клапан в смесители. Требуемое количество препарата добавляется в желаемый смеситель через отверстие. После смешивания API с маточной смесью, чтобы получить однородную матрицу, матрица подается в чашу с помощью дозирующих насосов. Толщина пленки контролируется с помощью дозирующего ролика. Пленка окончательно формируется на подложке и уносится через опорный ролик. Влажную пленку сушат, используя контролируемую сушку снизу, предпочтительно при отсутствии внешних воздушных потоков или тепла на поверхности пленки.
Оценка ODF
ODF оценивают по различным параметрам, таким как толщина, механические свойства пленки, прочность на изгиб, содержание анализа / лекарственного средства, а также исследования дезинтеграции in vitro, растворения in vitro, морфологии поверхности и вкуса (12, 13 ).
Толщина. Толщина полосы может быть измерена микрометром в разных местах. Это измерение необходимо для установления однородности толщины пленки, так как эта толщина напрямую связана с точностью дозы в полосе.
Механические свойства пленки. К механическим свойствам относятся предел прочности, процентное удлинение и модуль упругости.
Предел прочности. Прочность на растяжение - это максимальное напряжение, приложенное к точке, в которой образец полосы ломается. Он рассчитывается по приложенной нагрузке при разрыве, деленной на площадь поперечного сечения полосы, как указано в приведенном ниже уравнении:
Удлинение в процентах. При приложении напряжения образец пленки растягивается, и это напряжение называется деформацией. Деформация - это, в основном, деформация пленки, деленная на исходный размер образца. По мере увеличения содержания пластификатора наблюдается удлинение пленки.
Сопротивление разрыву. Сопротивление разрыву пластиковой пленки является сложной функцией ее предельной прочности на разрыв. Используется очень низкая скорость загрузки 51 мм / мин. Он предназначен для измерения силы, чтобы инициировать разрыв. Максимальное напряжение или сила (обычно обнаруживаемая около начала разрыва), необходимая для разрыва образца, записывается как сопротивление раздиру в ньютонах.
Young' модуль упругости или модуль упругости. Модуль Юнга&# 39 или модуль упругости является мерой жесткости пленки. Он представлен как отношение приложенного напряжения к деформации в области упругой деформации:
Твердые и хрупкие полосы демонстрируют высокую прочность на разрыв и модуль Юнга&с меньшим относительным удлинением в процентах.
Складная выносливость. Прочность на изгиб определяется путем многократного складывания пленки в одном и том же месте, пока пленка не сломается. Количество раз, когда пленка сложена без разрыва, рассчитывается как значение прочности на изгиб.
Анализ / содержание препарата. Содержание анализа / лекарственного средства определяют любым стандартным методом анализа, описанным для конкретного API в любой стандартной фармакопее.
Распад in-vitro. Время дезинтеграции указывает на характеристики дезинтеграции и характеристики растворения пленки. Для этого исследования пленку в соответствии с размерами, необходимыми для доставки дозы, помещали на проволочную сетку из нержавеющей стали, содержащую 10 мл дистиллированной воды. Время, необходимое для разрушения пленки, было отмечено как время распада in-vitro.
Растворение в пробирке. Исследования растворения in vitro могут проводиться с использованием модификаций стандартного устройства с корзинкой или веслом, описанного в любой из фармакопей, поскольку обычное устройство с веслом может привести к всплытию пленки. Среда для растворения будет выбрана в соответствии с условиями погружения и самой высокой дозой API.
Поверхностная морфология. Исследование морфологии поверхности ODF проводится с использованием метода сканирующей электронной микроскопии. Однородность пленки и отсутствие пор и бороздок свидетельствуют о хорошем качестве ODF.
Оценка вкуса. Исследование оценки вкуса может быть выполнено с использованием группы людей-добровольцев. ODF должен обладать желаемой сладостью и вкусом, приемлемым для пациента. Для этой цели используются методы in vitro с использованием сенсоров вкуса, специально разработанного аппарата и высвобождения лекарств с помощью модифицированных фармакопейных методов. Также сообщалось, что эксперименты с использованием измерений на электронном языке позволяют различать уровни сладости в рецептуре, маскирующей вкус.
Клинические и нормативные требования
Чтобы указать биоэквивалентность продукта по сравнению с существующим пероральным препаратом, требуется сокращенное применение нового препарата. In vitro исследования растворения и терапевтической эквивалентности рассматриваются. Можно оценить сравнительную биоэквивалентность перорально распадающейся таблетки и ODF. Если ODF демонстрирует другой целевой фармакокинетический профиль по сравнению с существующим на рынке продуктом, ODF считается новой лекарственной формой. Для новой лекарственной формы требуется новое клиническое исследование. Новое клиническое исследование предлагает преимущество трехлетней маркетинговой эксклюзивности продукта. Доклинические исследования токсичности не требуются, если молекула такая же, как у одобренного продукта. Характеристики безопасности, переносимости и эффективности должны быть продемонстрированы в таких испытаниях. Тест на раздражение слизистой оболочки полости рта проводится как на животных, так и на людях. Мешочек с хомяком - наиболее подходящая модель для прогнозирования критериев раздражения перед тестированием на людях (12)
Вывод
ODF представляют собой возможную альтернативную лекарственную форму для перорально распадающихся таблеток. Эти фильмы предлагают преимущества приятного ощущения во рту и быстрого распада во рту. Литейное литье, экструзия горячего расплава, полутвердое литье, экструзия твердой дисперсии и прокатка являются важными методами производства этих пленок.
Ренука Мишра * - доцент, а Авани Амин - профессор кафедры фармацевтики и фармацевтических технологий, Институт фармации, Университет Нирма, Ахмедабад, Гуджарат, Индия, шоссе Сархей-Гандхинагар, Ахмедабад, Гуджарат, Индия, Ренукашарма81. rediffmail.com
* Кому вся переписка должна быть адресована.
Ссылки
1. S. Borsadia, D. O.' Halloran и JL Osborne, Drug Del. Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh и W.Pfister,&"Системы внутриротовой доставки: обзор, текущее состояние и будущие тенденции, GG"; в доставке лекарств в ротовую полость: молекулы к рынку, Т. Гош и В. Пфистер, ред. (Taylor& Francis, Florida, CRC Press, 2005), стр. 1–34.
3. PV Arnum," Аутсорсинг производства твердых дозировок," Pharm. Technol. 30 (6), 44–52 (2006).
4. Р. Мишра и А. Амин, Фарм. Technol. Евро. 19 (10), 35–39 (2007).
5. М. Репка и др.," Hot Melt Extrusion," в энциклопедии фармацевтической технологии, J. Swarbrick и J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc., New York, Vol. 2, 2nd Edition, 2002), стр. 1488–1504.
6. М. А. Репка и Дж. В. МакГинити, Фарм. Девиация Technol. 6 (3), 297–304 (2001).
7. M. Repka и JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341–351 (2001).
8. Дж. Брайтенбах, Eur. J. Pharm. Биофарм. 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya et al., Int. J. Chem. Tech. Research 2 (1), 578–583 (2010).
10. Gole et al.," Фармацевтические и другие лекарственные формы," Патент США 5648093, июль 1997 г.
11. Р. К. Ян и др., Г. Г. "Тонкая пленка с несамоагрегирующими однородной неоднородностью и системы доставки лекарств, полученные из нее", Г. Г. " Заявка на патент США 20080226695.
12. Р. Мишра и А. Амин, Фарм. Technol. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Controlled Release 139 (2), 94–107 (2009).